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Les dystrophinopathies

Les dystrophinopathies

Les dystrophinopathies sont des maladies rares d’origine génétique, caractérisées par une dégénérescence et une faiblesse musculaire progressive. Les dystrophinopathies sont dues à une mutation du gène DMD, situé sur le chromosome X, entrainant des défauts quantitatifs et/ou qualitatifs de l’expression de la dystrophine.

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Il y aurait environ 5 personnes atteintes de dystrophie musculaire de Duchenne ou de Becker pour 100 000 personnes.

Mutations du gène DMD

Rôle de la dystrophine

Dystrophie Musculaire de Duchenne (DMD)

Dystrophie Musculaire de Becker (DMB)

Dystrophinopathies chez les femmes

Mode de transmission

Mutations du gène DMD

Les dystrophies musculaires de Duchenne (DMD) et de Becker (DMB) résultent de mutations dans le gène DMD (Xp21.2) codant la dystrophine.

  • Mutation transmise de la mère a l’enfant dans 2/3 des cas.

Les femmes présentant une mutation du gène DMD ont 50% de risque de transmettre la mutation génétique à son enfant.

  • Mutation spontanée dans 1/3 des cas.

Le gène DMD est le plus grand gène humain, il est composé de 79 exons. La proportion de néo-mutations est particulièrement élevée en raison de la taille exceptionnelle du gène DMD.

Fréquence des différents types de mutations du gène DMD chez les patients DMD et DMB.

Dystrophie musculaire de Duchenne (DMD).

  • Délétions 61 % des DMD
  • Duplications 13 % des DMD
  • Mutations ponctuelles 26 % des DMD
    • 48% de mutations non-sens

Dystrophie musculaire de Becker (DMB).

  • Délétions 81 % des DMB
  • Duplications 6 % des DMB
  • Mutations ponctuelles 13 % des DMB.
    • 56 % de mutations d’épissage

Rôle de la Dystrophine

La dystrophine est une protéine localisée sous la membrane de la cellule musculaire (sarcolemme).

Elle lie l’actine du cytosquelette à des glycoprotéines du sarcolemme. Ainsi le complexe dystrophine-protèines associées établit un lien entre le cytosquelette de la fibre musculaire et la matrice extracellulaire, en particulier la membrane basale.

Des anomalies moléculaires de la dystrophine provoquent une fragilisation de la membrane de la fibre musculaire.

Les cellules/fibres musculaires s’abîment plus facilement au cours des contractions musculaires répétées et finissent par se nécroser. Parallèlement le mécanisme de régénération des fibres musculaires s’épuise avec le temps. Le muscle atteint est alors remplacé par du tissu adipeux (gras) et de la fibrose. Un phénomène d’inflammation accompagne la dégénérescence du muscle.

Dystrophine.jpg

Dystrophie Musculaire de Duchenne (DMD)

La Dystrophie Musculaire de Duchenne (DMD), maladie rare d’origine génétique due à une mutation du gène DMD, situé sur le chromosome X, entraînant un déficit complet de la production de dystrophine. Cependant, près de 50 % conservent de rares fibres musculaires synthétisant la dystrophine.

La Dystrophie Musculaire de Duchenne (DMD) se traduit par un déficit musculaire progressif et des complications cardio-respiratoires. Dans un tiers des cas au moins, la maladie s’accompagne de difficultés cognitives et/ou de troubles du comportement de sévérité très variable.

DMD affecte environ 1 garçon sur 3 300 naissances.

Manifestations de la maladie

La maladie se manifeste rarement avant l’âge de 3 ans.

Une faiblesse musculaire gagne progressivement les membres inférieurs (bassin et haut de la cuisse), entraînant des difficultés pour courir et monter les escaliers, des difficultés à se relever, ainsi que des chutes fréquentes. La marche devient impossible vers 10-12 ans. Elle touche ensuite les muscles du dos et les membres supérieurs (omoplate et épaule), avec des difficultés pour attraper des objets en hauteur et lever les bras. Les muscles du dos étant situés le long de la colonne vertébrale, leur affaiblissement entraine une scoliose.

Les muscles respiratoires sont également touchés par la maladie, généralement au moment de l’adolescence. L’altération de leur fonction est accentuée par la survenue d’une déformation de la colonne vertébrale qui gêne la respiration. Cela entraine des difficultés à expectorer, un encombrement, une impression de souffle court et la survenue fréquente d’infections (bronchites, pneumonies). En outre, l’atteinte des muscles abdominaux rend la toux moins efficace pour dégager les voies respiratoires.

La maladie s’accompagne également d’une atteinte du muscle cardiaque qui se contracte moins efficacement. Cette atteinte survient à un âge variable et souvent de façon silencieuse. Elle peut se manifester par un essoufflement anormal et des palpitations. Mais le plus souvent, elle est découverte au cours d’examens de contrôle (pratiqués au moins une fois par an). Il s’agit de l’une des complications majeures de la maladie, conduisant à une insuffisance cardiaque.

La maladie entraîne enfin une atteinte des muscles du tube digestif associée à des troubles du transit intestinal qui sont accrus par l’immobilisation et le manque de verticalisation. Le muscle lisse de l’intestin peine à faire progresser les aliments, avec une tendance à la constipation. Ces troubles peuvent aller de simples ballonnements à des douleurs abdominales, voire à des complications graves comme une occlusion intestinale. Une alimentation équilibrée et riche en fibres est nécessaire dès le plus jeune âge.

Une fragilité osseuse s’installe progressivement. Le manque de sollicitation mécanique des os, lié à l’immobilisation, favorise leur déminéralisation (ostéoporose). Le risque est alors la survenue de fractures au niveau des membres ou de la colonne vertébrale.

Des problèmes nutritionnels surviennent souvent. Ils se manifestent soit par une prise de poids (voire une obésité au moment de la perte de la marche) quand les apports nutritionnels deviennent supérieurs aux besoins, soit, à l’inverse, par un amaigrissement lié à une perte d’appétit, une dépression et des difficultés à avaler (troubles de la déglutition liés à l’affaiblissement de certains muscles de la gorge).

Une incontinence, correspondant à des pertes occasionnelle et incontrôlées des urines, peut apparaître à un âge variable, généralement à l’adolescence. Elle résulte de l’affaiblissement des structures qui contrôlent la miction. Le phénomène est accentué par le manque de toilettes accessibles aux personnes à mobilité réduite ou par la dépendance d’un tiers pour s’y rendre. Par ailleurs, l’immobilité et l’apport insuffisant en liquides favorisent la formation de petits calculs dans la vessie ou dans les reins (lithiase urinaire) qui sont, à terme, très douloureux.

Des troubles de la microcirculation peuvent se produire tardivement. Il s’agit le plus souvent d’une sensation de froid et de picotements au niveau des extrémités des membres, notamment des pieds, liés à un mauvais retour de sang.

Des difficultés d’apprentissage peuvent être liées à des troubles anxieux ou dépressifs ainsi qu’à l’absence de dystrophine dans le cerveau et le cervelet. L’anxiété de l’enfant face à la maladie peut également entrainer des problèmes émotionnels se manifestant par des sautes d’humeur, une certaine irritabilité, voire de l’agressivité ou une baisse des performances scolaires. Quelques enfants présentent des troubles majeurs de la communication.

Dystrophie Musculaire de Becker (DMB)

La Dystrophie Musculaire de Becker (DMB), maladie rare d’origine génétique due à une mutation du gène DMD, situé sur le chromosome X, entraînant une altération de la dystrophine, partiellement fonctionnelle.

La Dystrophie Musculaire de Becker (DMB) se traduit par un déficit musculaire progressif et des complications cardio-respiratoires. Dans un tiers des cas au moins, la maladie s’accompagne de difficultés cognitives et/ou de troubles du comportement de sévérité très variable.

DMB affecte environ 1 garçon pour 18 000 à 31 000 naissances.

Manifestations de la maladie

La dystrophie musculaire de Becker débute en moyenne vers 12 ans, voir plus tardivement ou plus tôt.

Au début une faiblesse musculaire des membres inférieurs entraîne une fatigabilité à la marche, puis apparaissent progressivement des difficultés pour se relever du sol, monter les escaliers. La marche devient difficile, l’utilisation d’un fauteuil roulant est nécessaire. L’atteinte musculaire est semblable à celle de la myopathie de Duchenne, à la différence que l’évolution est plus lente et moins sévère. Au cours de l’évolution des rétractions musculo-tendineuses, prédominantes sur les quadriceps, des fléchisseurs de hanche et les biceps. Une hypertrophie des mollets est fréquente. Les crampes sont fréquentes pendant ou après l’effort physique.

L’atteinte cardiaque peut être au premier plan et évoluer indépendamment de l’atteinte du muscle squelettique, conduisant à une insuffisance cardiaque. Cette atteinte survient à un âge variable et souvent de façon silencieuse. Elle peut se manifester par une cardiomyopathie, sans faiblesse musculaire périphérique associée. Mais le plus souvent, elle est découverte au cours d’examens de contrôle.

Des difficultés d’apprentissage peuvent être liées à des troubles anxieux ou dépressifs ainsi qu’à l’absence de dystrophine dans le cerveau et le cervelet, comme dans la myopathie de Duchenne.

Dystrophinopathies chez les femmes

Les dystrophinopathies, maladies rares d’origine génétique dues à une mutation du gène DMD, situé sur le chromosome X, entrainant des anomalies d’une protéine, la dystrophine.

Dans 2/3 des cas les femmes transmettrices, porteuses d’une anomalie du gène DMD ne développent ni atteinte musculaire, ni atteinte cardiaque. Le deuxième chromosome X permet de compenser en partie ou totalement cette anomalie.

Dans 1/3 des cas les femmes transmettrices, porteuses d'une anomalie du gène DMD, risquent de développer une atteinte musculaire et/ou cardiaque. Le deuxième chromosome X ne permet pas de compenser cette anomalie.

  • Inactivation du chromosome X ne portant pas la mutation.
  • Les deux chromosomes X ont des anomalies du gène DMD.
  • Mutations spontanées du gène DMD sur ses les deux chromosomes X.

Manifestations de la maladie

En général, chez les femmes transmettrices symptomatiques, la maladie se manifeste tardivement (à l'âge adulte).

Une faiblesse musculaire modérée, une intolérance à l’effort, des crampes et des douleurs musculaires (myalgie),

Elles peuvent également présenter une atteinte cardiaque associée parfois à une cardiomyopathie dilatée ou à une dilatation du ventricule gauche. Certaines patientes ne présentent que des manifestations cardiaques.

Mode de Transmission

Les dystrophinopathies sont transmises sur le mode récessif liée à l’X. Maladies rares d’origine génétique due à une mutation du gène DMD, situé sur le chromosome X entrainant des anomalies d’une protéine, la dystrophine.

Femmes transmettrices

Les ‘’femmes transmettrices’’ de la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) ou de la dystrophie musculaire de Becker (DMB) risquent de transmettre la maladie à leur descendance (garçon atteint, fille transmettrice) mais ne présentent pas de symptôme. La probabilité qu’un enfant hérite d’une maladie récessive liée au chromosome X diffère, selon que l’enfant sera un garçon ou une fille et selon que le gène défectueux se trouve chez la mère ou chez le père.

Femme saine non porteuse, homme malade

  • Aucun garçon ne sera atteint.
  • Toutes les filles seront porteuses saines.

Femme porteuse, homme sain

  • 1/4 d’avoir un garçon malade
  • 1/4 d’avoir un garçon sain
  • 1/4 d’avoir une fille, porteuse (possible conductrice)
  • 1/4 d’avoir une fille saine

Femme porteuse, homme malade

  • 1/4 d’avoir un garçon malade
  • 1/4 d’avoir un garçon sain
  • 1/4 d’avoir une fille, porteuse (possible conductrice)
  • 1/4 d’avoir une fille malade

Femme malade, homme sain

  • Tous les garçons seront atteints par la maladie.
  • Toutes les filles seront porteuses du gène et risque de le transmettre.

Femme malade, homme malade.

  • Tous les enfants seront malades (configuration rare).

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